OF MICE AND WOMEN / DES SOURIS ET DES FEMMES

Edith Heard – J’ai toujours été fascinée par la manière dont deux chromosomes de la même cellule peuvent avoir tant de différences dans leur comportement et leur expression. J’ai donc entrepris de travailler sur un processus appelé inactivation des chromosomes X, qui n’existe que chez les femelles, normalement ça n’existe pas chez les mâles, quand un des deux chromosomes X est désactivé, au début du développement. Cela conduit à un dosage égal de l’expression des gènes entre mâles et femelles, les mâles ont un seul X, les femelles en ont deux, pour que ce dosage soit équivalent il faut stopper l’un des deux X, c’est l’inactivation du chromosome X, on trouve cela chez différents mammifères, ainsi les humains, les souris, les lapins et éléphants femelles pratiquent l’inactivation du chromosome X. Le mécanisme de désactivation du chromosome X doit être conservé chez les mammifères, parce qu’il est essentiel, si vous n’avez pas cette inactivation du X, vous êtes mort ! Pour les femelles…

Et depuis de nombreuses années nous nous demandions comment fonctionnait ce processus : vous avez deux chromosomes dans la même soupe de protéines et d’ARN, pourquoi sont-ils traités si différemment, l’un est « on », l’autre est « off » ! Comment est-ce que ça se passe, comment la cellule sait-elle qu’elle a deux chromosomes et qu’il faut en arrêter un ? Comment en arrêter un et garder l’autre en « on » ? Et ce fut ma quête du Graal depuis vingt-six ou vingt-sept ans. Nous avons commencé à travailler sur les souris, pour comprendre le processus, parce qu’en embryologie et en génétique les souris sont un bon modèle, et nous nous sommes aperçus que ce processus était très dynamique dans la phase initiale du développement. Et alors nous nous sommes dit, bon, allons voir un autre mammifère, pour savoir si ça passe de la même manière ou différemment. Nous avons donc cherché chez les lapins, et bon, les lapins et les souris sont censés être assez semblables, assez proches au niveau de l’évolution, et nous nous aperçûmes que chez les lapins il en allait tout autrement. Chez les lapins, les chromosomes X sont d’abord inactivés tous les deux, puis il semble que l’un des deux revienne en « on », alors que chez les souris il ne s’agit que d’inactiver l’un des deux X. Et alors nous avons pensé, bon, ça vaut peut-être mieux d’étudier un autre mammifère, donc nous nous sommes tournés vers les humains ! Et les humains sont censés être très loin des souris et des lapins, je veux dire, c’est assez évident, nous n’avons pas de fourrure, tout ça… Hi, hi ! Nous avons donc examiné des embryons humains, avec toutes les précautions éthiques et autorisations possibles, juste dans le but de voir quand et comment se produit l’inactivation du X, et nous avons été encore plus surpris, parce que nous nous sommes aperçus que pour les humains, comme pour les lapins, les deux chromosomes X commencent à être inactivés, mais en fait beaucoup plus tard, et pour couronner le tout que l’unique chromosome X des embryons mâles semble aussi montrer les premiers signes de l’inactivation, mais qu’en fait il reste activé.

Fondamentalement donc, en étudiant trois mammifères différents nous avons trouvé trois situations très différentes, même si à ces stades du développement les embryons ont l’air identique. Et je pense que cela nous a ouvert les yeux sur le fait que pour atteindre le même but, qui est d’arriver à une égale répartition entre mâles et femelles, il faut inactiver l’un des deux chromosomes X. Mais il y a de nombreuses manières d’y arriver. En fait l’évolution est beaucoup affaire de bricolage, selon la célèbre formule de François Jacob. Vous avez le même ensemble d’outils, mais en les agençant différemment, vous finissez par arriver à quelque chose qui marche !

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Edith Heard – I’ve been fascinated by how two chromosomes in the same cell can be so different in their behavior and their expression. So I decided to work on a process called Xchromosome inactivation, that only happens in females, it doesn’t happen in males normally, and where one of the two Xchromosomes is silenced, early on in development. And that leads to an equal dosage of gene expression between males and females, males have only one X, females have two, to make sure that the dosage is equivalent you have to shut down one of the two Xs and that’s X-inactivation, and you find it in different mammals, so humans, mice, rabbits, elephants, all females, do X-inactivation. The mechanism of Xinactivation must be conserved between mammals, because it’s essential, if you don’t have Xinactivation, you’re dead! If you’re female…

And for many, many years, we were wondering how this process happens where two chromosomes in the same soup of proteins and RNAs, are so differently treated, one of them is on, and the other one’s off! So, how do you do that, how does the cell know that it has two and has to shut down one, and how does it shut down one and yet keep the other one on? And so that’s been my Holy Grail for the last twenty-six or twenty-seven years. We started working on mice to understand this process, because mice are a nice model to do embryology and genetics in and we realized that this process happens in a very dynamic way during early development. So then we thought, well, let’s take a look at another mammal, to see whether it happens in the same way or differently. So we looked in, in rabbits, and now rabbits and mice are supposed to be quite similar at the evolutionary level, or quite close, and we realized that in rabbits things happen quite differently. In rabbits, the two X-chromosomes both start to become silenced initially, and then one of them seems to come back on, whereas in mice you just choose one of the two Xs to shut down. So then we thought, oh, well, we better go and look in another mammal, so then we went to humans! And now humans are supposed to be further away from mice and rabbits, I mean, that seems kind of obvious, they don’t, you know, we don’t have fur and so on… Hi, hi! And so, we looked in human embryos, with, you know, all of the ethical agreements and everything and licenses and we looked to see just when and how does X-inactivation happen, and then we were even more surprised, because there we realized that in humans, just as in rabbits, the two X-chromosomes start to become inactivated but actually much later, and on top of that, the single X in male embryos also seems to show the first signs of X-inactivation, but then, but then actually the X stays active.

So basically we looked in three different mammals and we saw three very different situations, even though at those stages of development the embryos look just the same. And so I think this really opened up our eyes to the fact that for the same ultimate purpose, which is to achieve equal dosage between males and females, so you have to shut down one of the two X-chromosomes, there are many different ways you can actually end up doing that, so evolution is very much about tinkering, as François Jacob famously once said, you have the same sets of tools but you just put them together in different way, to end up with something that works!

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